古以“安居樂業(yè)”為吉祥，故以“安居”命名至今。
先秦時(shí)代，安居縣屬蜀國地；秦代，屬蜀郡地；漢代，屬鍵為郡資中縣地。
北周建德四年（575年），增置安居郡和柔剛縣，隸屬普州（治所安岳縣岳陽鎮(zhèn)），郡治柔剛縣（治所今安居區(qū)安居鎮(zhèn)），柔剛縣因治東二十步有柔剛山而得名。今安居區(qū)境屬普州安居郡柔剛縣、遂州石山郡方義縣。
隋開皇三年（583年），撤安居郡，柔剛縣隸屬普州。隋開皇十三年（593年），改柔剛縣名安居縣，隸屬普州，縣治所如前。以縣境內(nèi)有安居水而得名。據(jù)清張廷玉等著《明史·志十九·地理四》載：明憲宗“成化十七年九月（即1481年9月）析銅梁、遂寧二縣地置。東有安居溪，一名瓊江，下流入涪江。”
隋大業(yè)三年（607年），州改郡，以郡轄縣，安居縣隸屬資陽郡。今安居區(qū)境屬遂寧郡方義縣、資陽郡安居縣。
唐武德元年（618年），罷郡置州，安居縣隸屬普州，縣治所如前。唐武則天天授二年（691年）移至張柵（今安居壩）。天寶元年（742年），撤州置郡，安居縣隸屬安岳郡（普州改名）�？h治所如前。今安居區(qū)境屬遂寧郡方義縣、安岳郡安居縣。
北宋乾德五年 （967年），省崇龕縣，并入安居縣。安居縣隸屬普州，縣治所如前。
南宋理宗寶祐六年（1258年），廢普州及安居縣，析安居縣入遂寧都督府小溪縣。安居縣治地改置鎮(zhèn)，隸屬小溪縣。今安居區(qū)境屬遂寧都督府小溪縣。
元至元十九年（1282年），并青石、遂寧入小溪縣。安居鎮(zhèn)隸屬如舊。
明洪武九年（1376年），降遂寧州為遂寧縣，并廢小溪縣名。安居鎮(zhèn)隸屬遂寧縣。
清康熙二十九年（1690年），縣以下劃分里，乾隆五十二年（1787年），里以下劃分場(chǎng)，安居場(chǎng)隸屬遂寧縣忠誠里。
“民國”初年，整頓體制，遂寧縣劃分7個(gè)區(qū)26個(gè)鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）。安居鎮(zhèn)隸屬遂寧五區(qū)（駐安居鎮(zhèn)神圣廟）。
新中國成立后，遂寧縣政區(qū)下置10個(gè)區(qū)。安居鎮(zhèn)仍設(shè)區(qū)建制，改稱安居壩區(qū)。1994年縣政區(qū)下置鄉(xiāng)（鎮(zhèn)），安居壩區(qū)改稱安居鎮(zhèn)。
2003年12月18日，國務(wù)院調(diào)整遂寧市部分行政區(qū)劃：撤銷遂寧市市中區(qū)，以原市中區(qū)的行政區(qū)域設(shè)立遂寧市船山區(qū)和安居區(qū)。安居區(qū)轄原市中區(qū)的聚賢、常理、大安、馬家、蓮花、觀音、步云7個(gè)鄉(xiāng)和安居、橫山、會(huì)龍、東禪、分水、石洞、三家、玉豐、西眉、磨溪、攔江、保石、白馬、中興14個(gè)鎮(zhèn)。區(qū)人民政府治所安居鎮(zhèn)。
四川省人民政府2012年12月6日、2013年7月23日分別批復(fù)同意安居區(qū)成立柔剛、鳳凰兩個(gè)街道辦事處，均2013年9月25日正式掛牌。柔剛街道辦轄瓊江、正東、順安、三合碑、書院溝5個(gè)社區(qū)和蘿卜園、雙林橋、塘河3個(gè)村，人口2.96萬人，轄區(qū)面積14平方公里。鳳凰街道辦轄解元、梧桐、陷馬堰、蘋果、鳳凰、小祠、雙河7個(gè)社區(qū)和錦繡、石佛、獅子山、八角寨、鍋蓋梁、書房坡、龍眼井、瓊江、黃林9個(gè)村，人口3.73萬人，轄區(qū)面積24.8平方公里。
2014年1月17日，四川省人民政府批復(fù)同意遂寧市安居區(qū)撤銷聚賢鄉(xiāng)、常理鄉(xiāng)、觀音鄉(xiāng)，設(shè)立聚賢鎮(zhèn)、常理鎮(zhèn)、觀音鎮(zhèn)。