古屬梁州之域，秦、漢屬朐忍縣地。
東漢建安二十一年（216年）析朐忍縣西北部置漢豐縣，屬巴東郡。
隋開皇十八年（598年），改名盛山縣。
隋義寧二年于縣置萬州，唐武德元年改稱開州，唐廣德元年改縣名為開江。
元省縣入州。
明洪武六年（1373年），降州為縣，開縣之名自此始，因南河古稱開江而得名。
1914年，屬東川道。
1935年，屬第九行政督察區(qū)。
1949年12月18日，建立開縣人民政府，屬川東行署萬縣專區(qū)。
1997年3月重慶直轄，開縣始屬重慶市萬縣市管轄。
1998年，撤萬縣市設萬州區(qū)，同時設萬州移民開發(fā)區(qū)，開縣由萬州移民開發(fā)區(qū)代管。
2000年，撤銷開發(fā)區(qū)，開縣由重慶市直管。
2016年6月開縣撤縣設區(qū)，名開州區(qū)。