明成化十二年（1476）曾在此設(shè)巡檢司。
清宣統(tǒng)三年（1911）東部屬石門保，西部屬鐵山保。
1931年屬第三區(qū)。
1936年屬第三公署毛集聯(lián)保處。
1941年屬光武鄉(xiāng)。
1948年屬信桐縣一區(qū)，稱毛集區(qū)。
1950年屬桐柏縣第三區(qū)。
1951年屬桐柏第四區(qū)。
1956年2月設(shè)立毛集中心鄉(xiāng)，12月撤中心鄉(xiāng)，改置毛集區(qū)。
1958年改置毛集鄉(xiāng)。
1959年改置毛集公社。
1983年撤社改置毛集鄉(xiāng)。
1985年撤鄉(xiāng)建鎮(zhèn)，稱毛集鎮(zhèn)。