距今四千年左右，新時期屈家?guī)X文化在今三店碼頭潭、柏泉鑰匙墩、徑河塔爾頭、養(yǎng)殖場張家墩等地出現(xiàn)。
東西湖區(qū)建制較晚，1958年前，曾分屬漢陽、夏口、孝感、漢川、黃陂諸縣。
商末周初屬南國，春秋戰(zhàn)國屬楚，秦屬南郡，漢屬安陸縣，漢末至南北朝先后屬沙羨、石陽、曲陽、沌陽、灄陽縣。
隋開皇十七年（579）置漢津縣，大業(yè)二年（606）改漢津縣為漢陽縣，區(qū)境大部分屬之，西北一隅則分屬漢川、孝感兩縣。
清光緒二十五年（1899），漢口鎮(zhèn)從漢陽縣析出，名夏口廳，1912年廳改縣，區(qū)境大部分屬漢陽縣。
1929年6月撤夏口縣建漢口市，并將瞎口縣所屬的鄉(xiāng)鎮(zhèn)又全部還給漢陽縣，區(qū)境大部分屬漢陽縣。
1941年春至1942年秋，新四軍五師13旅以東山巨龍崗為中心，先后建立了漢孝陂抗日軍政聯(lián)合辦事處和邊區(qū)縣委縣政府。
1949年至1957年圍墾建場前，東西湖區(qū)地域分屬漢陽（今蔡甸區(qū)）、漢川、孝感、黃陂4縣和漢橋區(qū)管轄。
1951-1958年4月，東部一隅先后劃歸黃陂縣、武漢市，其余依舊。
1957年9月，湖北省東西湖區(qū)圍墾工程總指揮部組建。
1957年10月，東西湖國營第一畜牧場動工興建。
此后建成六個畜牧場、三個蔬菜場和一個水產(chǎn)養(yǎng)殖場以及五個棉糧場。
1957年11月，東西湖大堤圍墾工程在三金潭破土動工。
1957年12月，武漢市國營農(nóng)場管理局成立。
1958年10月，武漢市增設(shè)東西湖區(qū)行政建制，實行區(qū)、局合一的體制，東西湖區(qū)誕生，農(nóng)管局和區(qū)合署辦公。
區(qū)轄吳家山街和吳家山（長青）、慈惠墩、走馬嶺、新溝、新河（新溝鎮(zhèn)）、荷包湖、辛安渡、東山、柏泉、徑河、三店、養(yǎng)殖（李家墩）等13個農(nóng)場辦事處及金銀湖、東流港兩個園區(qū)。
1959年2月4日，經(jīng)省委批準成立東西湖人民公社，實行區(qū)社合一。
1960年12月23日，取消東西湖區(qū)人民委員會的建制，恢復(fù)原稱“武漢市國營定西湖農(nóng)場管理局”。
后因工作需要，1962年3月，成立武漢市人民委員會東西湖辦事處，簡稱“東辦”，作為市人委的派出機構(gòu)，管理東西湖地區(qū)的行政事務(wù)。
1963年6月文革“東辦”系統(tǒng)“革命領(lǐng)導(dǎo)小組”成立，原“東辦”停止工作。
1960—1965年，東西湖區(qū)對15個農(nóng)場進行整合后，定型為吳家山、慈惠墩、走馬嶺、新溝、荷包湖、辛安渡、東山、柏泉、徑河、三店等10個農(nóng)場和水產(chǎn)養(yǎng)殖場。
1966年9月在漢陽縣鄧南區(qū)的銀蓮湖筑堤，圍湖墾殖，組建東西湖漢南農(nóng)場（1978年3月漢南農(nóng)場劃出，交新成立的武漢市漢南農(nóng)場管理局）。
1966年11月，成立吳家山新村街道辦事處，1984年經(jīng)湖北省政府批準更名為吳家山街道辦事處。
1985年3月以東風垸為基礎(chǔ)成立東風垸漁牧場。
1985年9月14日，經(jīng)省政府批準，在11個農(nóng)場設(shè)立慈惠墩、走馬嶺、新溝、辛安渡、荷包湖、東山、柏泉、徑河、三店、李家墩、長青等東西湖區(qū)人民政府辦事處，其管轄的地域范圍與所在的農(nóng)場相同。
1989年3月將新溝農(nóng)場的新河大隊、新溝大隊劃出，組建新河農(nóng)場與新溝鎮(zhèn)合署。
將東山農(nóng)場的五四大隊、五七大隊、前進大隊和柏泉農(nóng)場的連通湖一大隊劃出新組建湖心農(nóng)場。
1991年11月撤銷湖心農(nóng)場，原湖心農(nóng)場所屬各單位以總干溝為界分別劃歸東山與柏泉農(nóng)場。
1997年3月撤銷東風垸漁牧場，所屬單位成建制的劃歸東山與柏泉農(nóng)場。
2011年末轄吳家山、長青、慈惠、走馬嶺、新溝鎮(zhèn)、徑河、金銀湖、將軍路8個街道，東山、柏泉、辛安渡3個辦事處，共11個鄉(xiāng)級政區(qū)；轄有77個社區(qū)居民委員會、68個大隊；下設(shè)544個居民小組、281個村民小組。
2004年，進行農(nóng)場體制改革，在原長青辦事處管轄范圍內(nèi)設(shè)立長青街道；在原慈惠辦事處管轄范圍內(nèi)設(shè)立慈惠街道；在原新溝、走馬嶺辦事處管轄范圍內(nèi)設(shè)立走馬嶺街道；在原新河、荷包湖農(nóng)場設(shè)立新溝鎮(zhèn)街道；調(diào)整原三店、徑河、李家墩辦事處，建徑河、金銀湖、將軍路街道；辛安渡、東山、柏泉3個辦事處建制不變，仍為區(qū)政府的派出機構(gòu)。
2008年，全區(qū)共有社區(qū)居民委員會83個，大隊60個。
2015年發(fā)展為67個社區(qū)居民委員會，67個大隊。