明末清初，江西毛姓老翁攜妻室兒女逃荒至此，定居開店，俗稱“毛老店”。
后因一魯姓財主也來此經商而改稱“毛魯店”或“魯店”。
集鎮(zhèn)擴大后，又取毛老店及附近李家場2處地名的首字合成毛李，沿用至今。
民國時期，毛李屬荊門縣第五區(qū)。
1949年8月，屬長湖區(qū)人民政府管轄。
1951年5月，后港區(qū)下轄的積樊鄉(xiāng)、魯店鄉(xiāng)、毛老鄉(xiāng)、和付鄉(xiāng)合并成立荊門縣第十一區(qū)，區(qū)政府駐毛李，轄八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河、許場、玉皇、魯店、窯場、毛老、李場、南岳、鐘橋、付黃、趙洪（現(xiàn)官垱鎮(zhèn)賈店、趙家山、文家嘴一帶）16個鄉(xiāng)。
1955年12月，撤銷第十一區(qū)，毛老、李場、南岳、付黃、鐘橋劃給后港（第六區(qū)），八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河、魯店、許場、玉皇、窯場、趙洪劃給李市（第七區(qū)）。
1956年6月，撤區(qū)并鄉(xiāng)，許場、玉皇、魯店、窯場合并為魯店鄉(xiāng)人民委員會，毛老、李場、南岳、付黃、鐘橋合并為毛李鄉(xiāng)人民委員會。
由荊門縣委派出農村工作指導組，實行黨政統(tǒng)一指導。
李市的八里、古城、鳳姣、積玉、新場、荊河6個鄉(xiāng)，2636戶11833人，劃給潛江管轄。
1957年10月，指導組改稱區(qū)公所，為縣人民委員會派出機構。
1958年，設長湖管理處，沿長湖、借糧湖岸邊的長湖、南嘴、英雄、衛(wèi)星、窯場、劉嶺、蝴蝶、宋嘴、徐灣等村劃給長湖管理處。
同年9月，人民公社化，毛李鄉(xiāng)人民委員會改為毛李管理區(qū)區(qū)公所，屬東風人民公社管理委員會（后港）管轄，魯店鄉(xiāng)人民委員會改為魯店管理區(qū)區(qū)公所，屬衛(wèi)星人民公社（李市）管轄。
1960年5月，撤銷長湖管理處，蝴蝶、窯場、劉嶺、英雄、衛(wèi)星、南嘴合并成立蝴蝶人民公社。
1961年5月，公社管理體制下放，恢復區(qū)公所，管理區(qū)改為公社，魯店管理區(qū)改為魯店人民公社，蝴蝶管理區(qū)改為蝴蝶人民公社，毛李管理區(qū)改為毛李人民公社，原新橋、瞄集、三坪、易橋、鐘橋、和議成立傅場人民公社。
1968年2月，各公社先后建立革命委員會。
1975年12月底，撤區(qū)并社，原后港區(qū)轄毛李公社、傅場公社和李市區(qū)轄蝴蝶公社、魯店公社4個小公社合并為毛李人民公社，成立革命委員會，4個小公社改稱管理區(qū)，轄26個大隊，178個生產隊。
1981年1月，改為毛李人民公社管理委員會。
1984年2月，設區(qū)建鄉(xiāng)，改為毛李區(qū)公所，下轄3個鄉(xiāng)（蝴蝶、魯店、傅場），1個鎮(zhèn)人民政府（毛李），27個村民委員會，187個村民小組。
1985年12月，區(qū)公所改為鎮(zhèn)人民政府。
2005年10月，合村并組，衛(wèi)星村、英雄村并為英雄村；徐灣村、許場村并為借糧湖村。
2006年，毛李鎮(zhèn)轄三坪、和議、瞄集、付黃、橋院、鐘橋、長湖、李場、葉灣、毛李、黃灣、高興、江新、南岳、殷河、魯店、洪山、借糧湖、雙店、蝴蝶、窯場、英雄、高堰23個村和鳳靈1個社區(qū)。