自清道光年間起，現(xiàn)毛嘴鎮(zhèn)轄區(qū)內(nèi)古垸、韓場、榨灣、小橋口、南洪、許大垸等村屬沔陽縣所轄，其余地區(qū)皆為天門縣所轄。
楊越工作片屬天門縣南一里，深江、珠璣工作片屬天門縣南二里。
民國元年（1912年），毛嘴鎮(zhèn)屬天門縣岳口區(qū)。
民國二十八年（1939年），日寇入侵，毛嘴淪陷，劃歸潛江縣深江區(qū)所轄。
不久，國民黨“一二八師”駐扎沔陽，勢力延伸到天門縣境，毛嘴鎮(zhèn)又屬天門縣襄南區(qū)所轄。
民國三十四年（1945年），日寇投降，國民政府將毛嘴鎮(zhèn)境劃歸天門縣岳口區(qū)，下轄珠璣鄉(xiāng)、橫口鄉(xiāng)。
1949年春，毛嘴全境解放，毛嘴鎮(zhèn)境為沔陽縣第十三區(qū)。
中華人民共和國成立后，毛嘴鎮(zhèn)境劃歸天門縣，名為天門縣毛嘴區(qū)。
1950年6月，原荊州地委荊州行署指示，毛嘴鎮(zhèn)境劃歸沔陽縣，名沔陽縣第十三區(qū)，下轄秦楊、文廟等30個鄉(xiāng)（現(xiàn)鄭場境地在內(nèi)）。
1954年，下轄30個鄉(xiāng)人民政府合并為秦楊、珠璣、楊越、同興、鄭場、絡(luò)繹、毛嘴等7個鄉(xiāng)。
1956年8月，沔陽縣撤區(qū)改組，名為沔陽縣毛嘴指導(dǎo)組。
毛嘴鄉(xiāng)撤，轄區(qū)未變。
1957年12月，恢復(fù)區(qū)，鄉(xiāng)建制，名為沔陽縣毛嘴區(qū)，下轄機構(gòu)未變。
1958年10月，撤區(qū)建社，名為沔陽縣毛嘴人民公社，下轄各鄉(xiāng)改名為管理區(qū)。
1959年春，剅河人民公社并入毛嘴人民公社，增轄屯嶺、謝場、剅河、毛場四個管理區(qū)。
1961年5月，恢復(fù)區(qū)建制，名沔陽縣毛嘴區(qū)，下轄管理區(qū)改稱人民公社，轄區(qū)未變。
1962年7月，毛嘴、剅河分區(qū)而治，原剅河轄區(qū)劃歸剅河區(qū)。
此建制延續(xù)至文化大革命開始。
1967年春，設(shè)毛嘴區(qū)抓革命，促生產(chǎn)辦公室，取代原區(qū)黨、政領(lǐng)導(dǎo)機關(guān)職權(quán)。
1968年夏，成立毛嘴區(qū)革命委員會，下轄秦楊、珠璣、楊越、同興、鄭場、絡(luò)繹六個公社革命委員會。
1975年，撤區(qū)并社，毛嘴區(qū)分為毛嘴、鄭場兩個人民公社。
同興、鄭場、絡(luò)繹劃為鄭場、毛嘴人民公社轄秦楊、珠璣、楊越三個鄉(xiāng)人民政府和毛嘴街道辦事處。
1984年，實行區(qū)、鄉(xiāng)建制，更名為沔陽縣毛嘴鎮(zhèn)。
轄區(qū)及下轄機構(gòu)未變。
1986年，仙桃建市，沔陽縣撤，更名為仙桃市毛嘴鎮(zhèn)，轄地未變，鎮(zhèn)名沿用至今。