1965年11月成立的仙女區(qū)城關(guān)鎮(zhèn)。
1972年1月升格為枝江縣城關(guān)鎮(zhèn)。
1975年2月撤區(qū)并社，三長(zhǎng)公社并入城關(guān)鎮(zhèn)。
1981年6月6日城關(guān)鎮(zhèn)更名為馬家店鎮(zhèn)。
同年7月馬家店鎮(zhèn)拆分為馬家店鎮(zhèn)、三長(zhǎng)公社，將原屬馬家店鎮(zhèn)的戰(zhàn)斗、英雄、同興、幸福、勤豐、計(jì)劃、七星、五星等8個(gè)大隊(duì)劃歸三長(zhǎng)公社管轄，馬家店鎮(zhèn)僅管轄先鋒、環(huán)城2個(gè)大隊(duì)和水稻良種場(chǎng)。
1983年12月設(shè)區(qū)建鄉(xiāng)，撤銷三長(zhǎng)公社，所屬8個(gè)大隊(duì)整體并入馬家店鎮(zhèn)，三長(zhǎng)公社并入馬家店鎮(zhèn)。
1998年撤銷馬家店鎮(zhèn)，改為馬家店街道。
2001年2月撤銷江口鎮(zhèn)，原江口鎮(zhèn)所屬的九梁橋、回族街2個(gè)居委會(huì)和永收垸、友誼、聯(lián)盟3個(gè)村劃歸馬家店街道管轄。
2002年10月合村并組，馬家店街道辦事處轄6個(gè)村，11個(gè)社區(qū)。
2020年11月社區(qū)調(diào)整，馬家店街道辦事處轄6個(gè)村，15個(gè)社區(qū)至今。