夏、商、周時期稱薛國，春秋時期屬魯國。
西漢時期分屬魯國薛縣、沛郡廣戚縣和東�？ば玛柨h、郡陽縣。
東漢時期分屬魯國薛縣、彭城國廣戚縣和東�？椋▃henɡ）縣、陰平縣。
隋至清，隸屬蕃縣（曾更名為滕陽、滕縣）、氶縣（曾更名蘭陵縣、嶧縣）。
民國中期，廢縣建區(qū)、鄉(xiāng)、鎮(zhèn)，分屬滕、沛、嶧。
抗戰(zhàn)時期建置臨城縣。
1952年9月，臨城縣因與河北省臨城縣重名改稱薛城縣，1956年3月薛城縣撤銷。
1957年底至1958年春，滕嶧二縣撤銷區(qū)級建制，并小鄉(xiāng)為大鄉(xiāng)；1958年秋成立人民公社，今薛城區(qū)境西部屬滕友誼（臨城）人民公社，東部屬嶧縣紅星（鄒塢）人民公社，南部屬嶧縣周營人民公社。
1960年1月，嶧縣改稱棗莊市，3月臨城公社改屬棗莊市。
1962年6月建置薛城區(qū)，共轄8個鎮(zhèn)5個鄉(xiāng)至2000年未變；2001年鄉(xiāng)鎮(zhèn)規(guī)模調(diào)整后，全區(qū)共轄5個鎮(zhèn)、4個街道；2019年7月至2021年11月，進一步合理優(yōu)化行政區(qū)劃調(diào)整后，共轄4個鎮(zhèn)、6個街道。